Het Palazzo is gebouwd tussen 1517 en 1521 om onderdak te bieden voor de gouverneur van San Leo en de Montefeltro voor rekening van de Florentijnse Republiek. Het is een typisch renaissance structuur, georganiseerd rond de ontvangstkamers op de begane grond, die werden gerestaureerd naar hun oorspronkelijke afmetingen tijdens de restauratie die voltooid is in 1995.
Het wapenschild van de stad Florence, met zijn lelie, is uitgesneden in een steen daterend uit 1521; de gevel draagt ook het wapen van Pope Julius II Della Rovere.
Tussen het einde van de XVI eeuw en het begin van de XVII eeuw, breide de familie Della Rovere het Palazzo uit met een uitbouw wat nu het theater is. In 1573 werd het de zetel van de commissaris en het Parlement van de Feretrana provincie.
Vandaag geeft de bovenverdieping van het Palazzo Mediceo onderdak aan het Museum van de Heilige Kunst, de VVV kantoren, het historisch archief en de bibliotheek.